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研究表明，Δ9-四氫da麻酚（THC）和酒精等精神活性藥物通過靶向中樞神經系統（CNS）而損害運動協調能力。值得注意的是，da麻和酒精在很大程度上是聯合使用的，這會導致嚴重的運動障礙，然而造成這種運動障礙背后的核心機制目前仍不清楚。
在此背景下，2022年9月15日，中國科學技術大學、合肥綜合性國家科學中心人工智能研究院熊偉課題組在Nature Metabolism發文揭示了小腦浦肯野細胞da麻素受體CB1R和甘氨酸受體協同導致運動失調。
首先，課題組通過加速旋轉測試證明酒精和da麻素共同導致小鼠運動失調——注射酒精和da麻素的小鼠在轉棒上的跌落延遲顯著減少，染色結果顯示其小腦4/5Cb腦區C-fos陽性細胞顯著降低。此外，僅在小腦4/5Cb注射酒精和da麻素或光抑制該區域也會導致小鼠運動失調，而光激活該區域則顯著緩解其運動失調。即小腦4/5Cb介導THC和乙醇對運動協調的影響（SETEM）。
圖1|加速旋轉測試和c-fos染色結果
由于PC（浦肯野細胞）是小腦皮質的唯yi輸出，因此課題組研究了THC和乙醇是否改變4/5Cb PC的電生理特性。電生理結果顯示：THC和乙醇同時給藥顯著降低了PC的mEPSC的頻率和靜息態膜電位并上調了其動作電位閾值，降低了PC的興奮性。
圖2|電生理實驗結果
考慮到THC可與CB1/2R、GlyR相互作用，且它們廣泛分布于小腦中。課題組由此在小鼠給藥THC和乙醇后注射CB1/2R、GlyR的拮抗劑，并發現兩種受體拮抗劑都可以顯著增加小鼠的跌落延遲，緩解其運動協調缺陷。此外，課題組發現THC和乙醇共注射并不影響GlyRα1S296A小鼠（GlyR缺陷鼠）的運動協調能力。此外，CB1/2R、GlyR的拮抗劑可緩解THC/乙醇造成的PC電生理特性的改變。進一步的電生理實驗表明4/5Cb GlyR通過突觸外機制介導PC失活。這些結果表明4/5Cb中的CB1R和GlyR對SETEM具有核心調控作用。
圖3|CB1R和GlyR拮抗劑對運動協調缺陷的治療作用
隨后，課題組采用成像流式細胞術結合高效液相色譜質譜法發現乙醇提高了PC細胞膜中的THC水平；并通過活體動物成像實時監測了小鼠體內藥物分布，發現乙醇可以提高大腦中的THC水平。最后，課題組通過對THC進行化學結構改造，開發了一種新型的小分子化合物DDT，該藥物可特異性的阻斷THC對esGlyR的增強作用，最終ji大程度的緩解了酒精和da麻素協同導致的運動毒性，值得注意的是， GlyR拮抗劑通常具有神經毒性，可引起神經元過度興奮和癲癇發作。CB1R拮抗劑也會引起一系列的精神副作用，如焦慮、抑郁和zisha意念。但是，課題組發現DDT并沒有影響小鼠在曠場測試和高架十字迷宮中的表現，表明DDT的作用具有針對性且不會產生不良反應。
圖4|乙醇提高了大腦中的THC水平
總的來說，本文揭示了酒精顯著增加了大腦si氫da麻酚水平，并通過THC-glyr相互作用導致運動協調能力下降。而DDT可特異性破壞THC-glyr相互作用，阻斷THC和乙醇聯合引起的神經毒性，且不影響基本CB1R和GlyR的功能，不引起任何副作用。該研究為臨床治療酒精和da麻毒性提供了新方向。
